Учёные МГУ синтезировали молекулы против стойких грибковых инфекций
В Московском государственном университете получили серию гибридных азольных соединений. Они проявляют высокую активность в отношении грибков, которые не поддаются существующим лекарствам, включая Candida auris. Эту информацию сообщает издание Вести Подмосковья.
Работа опирается на Передовую инженерную школу МГУ, к ней подключились партнёры. Статью опубликовал журнал Pharmaceuticals. Исследователи ставили задачу не просто выпустить очередной аналог азолов, а собрать масштабируемую платформу. Её можно целенаправленно подстраивать под устойчивые штаммы и под требования доклинической разработки.
Candida auris медики относят к патогенам критического приоритета. Он вызывает вспышки в стационарах, подолгу выживает на поверхностях и легко переходит к ослабленным пациентам. По сведениям CDC за 2022–2023 годы, 95 % проверенных в США изолятов устойчивы к флуконазолу — средству первой линии. Возможности терапии из-за этого резко сужаются. Не менее серьёзной угрозой остаётся мукормикоз, который вызывают грибы Mucorales: летальность при такой инвазивной инфекции нередко превышает 50 %. Чаще страдают люди с иммунодефицитом, после пересадки органов, при неконтролируемом диабете. Порой помимо системных препаратов приходится хирургически удалять поражённые ткани.
Новые молекулы построены на гибридной основе. Азольный фрагмент связывается с ферментом CYP51 — мишенью в синтезе эргостерола, компонента клеточной мембраны гриба. Линкеры и добавочные фрагменты позволяют регулировать силу связывания, спектр действия, растворимость и вероятную токсичность. Кандидатов отбирали комплексно: виртуальный скрининг, докинг, молекулярная динамика, расчёт энергий связывания. Синтезировали свыше 100 производных — с триазольными, тетразольными, тиазолидиновыми фрагментами и разными линкерами. Затем следовали биотесты на клинически значимых патогенах, в том числе на устойчивых изолятах Candida spp. и дерматофитах. Выяснилось, что свойства зависят прежде всего от строения линкера и природы гетероцикла. Некоторые молекулы дали заметный эффект, а в части испытаний обошли коммерческие зарубежные препараты.
Сейчас исследователи повышают водорастворимость лидерных соединений — без этого лекарственные формы не создать. Помогают фосфатные производные и комплексы «гость–хозяин» с циклодекстринами. Младший научный сотрудник НИИ физико-химической биологии имени А. Н. Белозерского МГУ Александр Руденко пояснил, что команда совмещает рациональный дизайн, компьютерное моделирование, синтез и биотесты — так путь от идеи до молекулы-кандидата короче. Профессор факультета биоинженерии и биоинформатики МГУ Игорь Левшин обратил внимание на баланс активности, растворимости и безопасности. Именно его добиваются, чтобы в перспективе появилась технологичная и регистрируемая отечественная платформа антимикотиков.
